一、多肽的化學(xué)本質(zhì)與生物功能
多肽是由氨基酸通過(guò)肽鍵連接而成的生物活性分子，在藥物研發(fā)、免疫學(xué)研究和生物材料制備等領(lǐng)域發(fā)揮著日益重要的作用。作為一種介于小分子化藥與生物大分子之間的獨(dú)特存在，多肽具有較高的靶向特異性和良好的安全性譜系，在治療代謝疾病、腫瘤、感染性疾病等方面展現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢(shì)。截至2025年，全球已獲批上市的多肽類藥物超過(guò)80種，年市場(chǎng)規(guī)模已突破1000億美元。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，多肽分子通常由2至50個(gè)氨基酸殘基組成，以酰胺鍵（即肽鍵）連接形成線性或環(huán)狀骨架。其生物活性高度依賴氨基酸的序列、構(gòu)型以及空間排布，這對(duì)其化學(xué)合成提出了精準(zhǔn)而嚴(yán)苛的要求。1963年，Bruce Merrifield固相多肽合成法（SPPS），實(shí)現(xiàn)了多肽合成的自動(dòng)化與規(guī)模化，被譽(yù)為多肽化學(xué)發(fā)展史的里程碑。歷經(jīng)六十余年的發(fā)展與革新，多肽合成技術(shù)已朝著更高效、更綠色、更智能的方向持續(xù)演進(jìn)。
二、多肽合成核心技術(shù)：從傳統(tǒng)方法到自動(dòng)化裝備
1、固相合成法與液相合成法的比較
多肽的化學(xué)合成主要分為液相合成法（LPPS）和固相合成法（SPPS）兩大技術(shù)路線，二者各有優(yōu)勢(shì)與應(yīng)用場(chǎng)景。
（1）液相合成法是最早建立的多肽合成方法，在均相溶液中進(jìn)行氨基酸的縮合反應(yīng)。該方法的優(yōu)勢(shì)在于產(chǎn)物純度較高，每步縮合產(chǎn)物可通過(guò)結(jié)晶或洗滌去除副產(chǎn)物，因此適合短肽的精準(zhǔn)合成。1965年中國(guó)科學(xué)家正是采用液相法成功合成了結(jié)晶牛胰島素，標(biāo)志著我國(guó)在多肽合成領(lǐng)域達(dá)到了先進(jìn)水平。然而，液相法存在操作煩瑣、每步反應(yīng)后均需分離純化的缺陷，收率隨肽鏈延長(zhǎng)而明顯下降，在多肽藥物規(guī)模化生產(chǎn)中逐漸被固相合成法所取代。
（2）固相合成法將目標(biāo)肽的第一個(gè)氨基酸的羧基以共價(jià)鍵形式錨定在固相載體（如聚苯乙烯樹脂）上，以該氨基酸的氨基為合成起點(diǎn)，逐步偶聯(lián)經(jīng)保護(hù)的相鄰氨基酸，形成肽鍵。
SPPS的主要優(yōu)勢(shì)在于：反應(yīng)產(chǎn)物因共價(jià)連接于樹脂而可通過(guò)過(guò)濾法回收，并洗滌除去未反應(yīng)物，操作簡(jiǎn)便，易于規(guī)范化和機(jī)械化。目前，絕大多數(shù)市售多肽均采用固相合成法制備，且已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化自動(dòng)化合成。
在保護(hù)基策略方面，SPPS主要采用Boc/Bzl和Fmoc/t-Bu兩種體系。其中，F(xiàn)moc/t-Bu策略因脫保護(hù)條件溫和（使用哌啶溶液，避免強(qiáng)酸切割），對(duì)敏感的氨基酸序列破壞較小，已成為當(dāng)前最主流的固相合成方案。
2、核心合成設(shè)備：以締侖生物為例
自動(dòng)化合成設(shè)備是多肽技術(shù)產(chǎn)業(yè)化落地的關(guān)鍵載體。以北京締侖生物科技有限公司為例，該公司成立于2012年，是一家集多肽固相合成設(shè)備的研發(fā)、制造、銷售、安裝、培訓(xùn)、技術(shù)支持和維修保養(yǎng)服務(wù)于一體的全鏈條服務(wù)型企業(yè)。締侖生物自主研發(fā)的固相多肽合成儀、多肽裂解儀等核心設(shè)備，目前已成功構(gòu)建覆蓋多肽研發(fā)—中試放大—工業(yè)化生產(chǎn)全鏈條的合成儀器矩陣。
多肽合成儀在合成過(guò)程中，反應(yīng)體系的充分混合是保證反應(yīng)效率和產(chǎn)物純度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。締侖生物的合成儀在混勻模式上提供了渦旋振蕩和氮?dú)夤呐輧煞N先進(jìn)技術(shù)：渦旋振蕩通過(guò)精密控制的機(jī)械振動(dòng)產(chǎn)生連續(xù)的旋渦運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)溶液的剪切力以保證反應(yīng)均勻；氮?dú)夤呐輨t通過(guò)氣體攪動(dòng)實(shí)現(xiàn)溫和混合，適合對(duì)剪切力敏感的反應(yīng)體系。多通道多肽合成儀的引入，使得多肽合成實(shí)現(xiàn)了從手動(dòng)操作到全自動(dòng)程序的跨越，研究人員只需設(shè)定合成序列，儀器即可自動(dòng)完成脫保護(hù)、偶聯(lián)、洗滌等循環(huán)步驟，顯著提升了合成通量。
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